Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), existen alrededor de 7.000 enfermedades raras. Su diagnóstico sigue siendo un reto, ya que no es nada fácil. En el caso de aquellas patologías de causa genética, en la actualidad se lleva a cabo mediante la secuenciación del genoma del paciente en busca de mutaciones o variantes del ADN.
La forma de hacerlo varía, en función de la técnica empleada y la región del genoma secuenciada. “En el ámbito clínico, una solución consolidada por su relación coste/eficiencia es la utilización del exoma clínico (CES) como una primera prueba diagnóstica, que obtiene información de unos 5.000 genes asociados a varios miles de enfermedades raras de causa hereditaria (mendelianas)”, explican los doctores Raquel Romero y Pablo Mínguez, investigadores del CIBERER, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras.
Dependiendo de la patología de la que se trate, de esta manera pueden diagnosticarse entre el 20 y el 60 por ciento de los casos. Esto significa que otro importante porcentaje queda sin diagnosticar o resulta negativo. Esto puede deberse a distintas causas, que, por limitaciones en los métodos de secuenciación o en la detección de variantes (métodos bioinformáticos) no se haya detectado la mutación, a pesar de que se encuentre en la región secuenciada , o que no se identifique como causal por la falta de información en las bases de datos de variantes asociadas a enfermedades.
Sin embargo, el equipo de estos investigadores, que lidera la Dra. Carmen Ayuso, jefa del Departamento de Genética de la Fundación Jiménez Díaz y directora científica de su Instituto de Investigación Sanitaria (IIS-FJD), ha logrado incrementar ese porcentaje de diagnóstico de enfermedades genéticas raras. Lo ha hecho mediante un sistema de reanálisis bioinformático aplicado a los estudios genéticos de pacientes.
“Los reanálisis bioinformáticos de esos casos negativos son una práctica recomendable, ya que pueden aumentar el rendimiento diagnóstico y aportar nuevos resultados a pacientes en busca de la causa de su patología”, explican los autores del estudio, que añaden que “otras alternativas incluyen la secuenciación de regiones más amplias del genoma o el cambio de tecnología”.
FJD-pipeline: mayor eficacia, rendimiento y versatilidad
En el trabajo, que ha sido publicado en la revista npj Genomic Medicine, los investigadores utilizaron una cohorte de aproximadamente 5.000 pacientes con diferentes enfermedades genéticas para comparar la eficiencia del FJD-pipeline, un protocolo bioinformático propio de detección de variantes del ADN, con llumina y Sophia Genetics, dos protocolos comerciales.
“FJD-pipeline detectó la variante causante de la enfermedad en el 99,74 por ciento de los casos ya diagnosticados (validación) y además mostró un rendimiento superior en la detección de inserciones y deleciones pequeñas (indels) y una mayor versatilidad para captar variantes aledañas a las zonas exónicas”, detallan.
Con estos resultados, se reanalizó una selección de casos negativos, utilizando un programa gráfico propio llamado Priorr, que permite el filtrado y priorización de variantes. Se llevó a cabo una selección de 30-40 variantes por caso (priorización) a revisar, que, además, eran diferentes a las anteriormente detectadas por los otros protocolos.
Según los resultados, el incremento diagnóstico del reanálisis para las cohortes de pacientes con cáncer hereditario y enfermedades cardiogenéticas resultó ser un de 2,5 y un 3,5 por ciento, respectivamente, y de un 4,4 por ciento para la cohorte general formada fundamentalmente por casos de distrofias hereditarias de la retina.
Esto evidencia, por tanto, que gracias al reanálisis sistemático de casos negativos y sin necesidad de realizar nuevas pruebas genómicas, se ha conseguido un aumento en el rendimiento diagnóstico de las enfermedades mendelianas, lo que abre la puerta, concluyen los investigadores “a la implementación del reanálisis sistemático de casos negativos como una herramienta diagnóstica más en los servicios de genética”.