Poder frenar la metástasis antes de que esta se inicie, justo cuando las primeras células aterrizan en otros órganos. Esto es lo que podría lograrse gracias al estudio desarrollado por el Instituto de Investigación del Hospital del Mar de Barcelona, con la participación de los servicios de Oncología y Patología de este mismo centro e investigadores de Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama.
El trabajo, que lleva por título TIM3+ breast cancer cells license immune evasion during micrometastasis outbreak y que ha sido publicado en la revista científica Cancer Cell, ha permitido identificar el papel de la proteína TIM-3 en las células más agresivas iniciadoras de metástasis, las llamadas semillas de la metástasis. "Esta proteína permite a las células tumorales suprimir el sistema inmunitario cuando llegan a los órganos distantes y así asegurar su supervivencia en un momento crítico", explican los autores de la investigación, que añaden que, por tanto, puede convertirse en "una diana terapéutica única y específica para este preciso momento de la enfermedad".
El tiempo en el que las células tumorales llegan a un nuevo órgano es crítico, pero poco conocido, ya que no hay manifestaciones clínicas ni técnicas que permitan investigarlo. En este caso, el equipo responsable del proyecto ha utilizado un modelo de ratón para hacerlo y describir el papel clave de TIM-3 en la supervivencia de las primeras células tumorales que siembran los órganos afectados. “Se trata de una fase de vulnerabilidad de la enfermedad, ya que quedan pocas células y, si entendemos qué pasa y somos capaces de erradicarlas, dispondremos de una gran oportunidad para evitar la metástasis clínica, que es la fase peligrosa”, explica el doctor Toni Celià-Terrassa, firmante principal del estudio. Este científico del Grupo de investigación de Células Madre Cancerosas y Dinámicas de Metástasis y del Grupo GEICAM subraya que "es la primera vez que se identifica esta función de TIM-3 y su relación con las células cancerosas.
Sembrando la metástasis
Las células del tumor que sobreviven al viaje de la mama al nuevo órgano utilizan esta proteína para evitar el ataque del sistema inmunitario y consiguen reconfigurarlo en el que ógano que aterrizan, de manera que no les ataque y puedan sobrevivir. "Esto les permite proliferar y generar un nuevo tumor, la iniciación de la metástasis", precisa Celiá-Terrasa.
Los investigadores han podido comprobar cómo ocurre esto en el hígado y cómo pacientes con tumores con niveles altos de TIM-3 tienen mayor riesgo de metástasis y de mal pronóstico. “Los pacientes positivos en TIM-3 en el tumor primario tienen un riesgo más elevado de recurrencia y metástasis”, indica la doctora Catalina Rozalén, investigadora predoctoral del Instituto de Investigación del Hospital del Mar. "En muestras procedentes de pacientes incluidas en el estudio clínico de GEICAM (ConvertHER) se confirmó un enriquecimiento de células tumorales TIM-3 positivo en metástasis frente a los tumores primarios de cáncer de mama", detalla.
Diana terapéutica
Los resultados de la investigación desarrollada por estos científicos abren la posibilidad de utilizar la TIM-3 como diana terapéutica, mediante el empleo de fármacos ya existentes que bloquean su acción, impidiendo que aparezcan nuevos tumores. “Tener herramientas para estos pacientes de alto riesgo, como los que son TIM3 positivo, puede permitir aplicarles una terapia anti-TIM-3 después de cirugía para evitar la posterior recaída y prevenir la metástasis”, destaca Celià-Terrassa.
"Cuando ya se ha producido la enfermedad es más difícil de controlar y TIM-3 deja de tener la misma relevancia", aclara, de ahí la importancia de aplicar el tratamiento antes de la aparición de la metástasis. No obstante, ya que se trata de un estudio preclínico es necesario ahora desarrollar ensayos clínicos que validen esta posibilidad.
“El estudio nos abre un mecanismo y diana específica para atacar la metástasis en el momento de la micrometástasis en cáncer de mama, antes de que pueda ser detectada”, enfatiza el doctor Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncología del Hospital del Mar. “Bloquear TIM-3 nos puede permitir conseguirlo, pero todavía falta mucha investigación en ensayos clínicos con el diseño apropiado para llegar allí", puntualiza este investigador integrante también de GEICAM y del área de Cáncer del CIBER (CIBERONC).
Apoyo público y privado
La investigación ha sido desarrollada gracias a las ayuda de distintas entidades públicas y privadas: Fundación FERO (FEROMANGO, ref PFERO2020.2), AECC LAB (LABAE190007CELI), Fundación ’la Caixa’ (HR23-00392); premio Chiara Giorgetti 2021 otorgado por la Asociación Cáncer de Mama Metastásico; Worldwide Cancer Research charity (grant 20-0156), Generalitat de Catalunya (SGR-22 00037), e Instituto de Salud Carlos III-FSE (PI21/00020; CPII22/00001).
