Científicos del Centro de Investigación del Cáncer determinan por qué algunos tumores de mama resisten los tratamientos hormonales

El cáncer de mama luminal es el tipo más prevalente de esta patología. El subtipo A tiene mejor pronóstico, pero el del B sigue siendo más reservado y de tratamiento más complejo. En algunos casos resiste a las terapias hormonales, e investigadores del Grupo de Genómica Funcional del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer (Universidad de Salamanca-CSIC-FICUS) y del Grupo de Regulación del Ciclo Celular han logrado saber algo más del por qué.

Liderados por los doctores Antoni Hurtado y Sandra López han identificado nuevos mecanismos implicados en esta resistencia. Su trabajo se ha centrado en FOXA1, una proteína que actúa como un “interruptor” maestro dentro de las células tumorales, controlando la actividad de genes regulados por el Receptor de Estrógenos (ER). Así, han demostrado que la localización y la actividad de FOXA1 dependen del estado de acetilación, un proceso químico mediante el cual se añade un pequeño grupo funcional (grupo acetilo) a la proteína; y su interacción con las vías HER2 y HER3, receptores conocidos en la generación de resistencias a las terapias dirigidas contra el Receptor de Estrógenos (ER). "La acetilación altera la forma de FOXA1 y su capacidad para unirse al ADN, modulando así su actividad como regulador génico", explica el Dr. Antoni Hurtado, investigador principal.

La acetilación o desacetilación de FOXA1 determina, por tanto, su localización en el genoma y su forma de actuar en función de las señales emitidas por los receptores HER2 y HER3. Estos receptores, situados en la superficie celular, activan rutas moleculares que pueden favorecer la resistencia a tratamientos dirigidos a las terapias anti-ER.

Mediante modelos celulares y animales, este equipo investigador ha comprobado que la activación de HER2/HER3 provoca la desacetilación de FOXA1, lo que le permite escapar al control hormonal y activar genes asociados a peor pronóstico y menor respuesta a la terapia. Entre los tratamientos afectados se encuentra Fulvestrant, un fármaco clave en el abordaje del cáncer de mama luminal.

Determinar que esta proteína es un regulador central en la respuesta a los tratamientos hormonales de este tipo de cáncer abre nuevas vías para superar la resistencia a la terapia. Pero, además, el estudio identifica también que HDAC2, una enzima desacetilasa, es un actor clave en este proceso y mediador de la señalización de HER2/3, lo que la posiciona como potencial diana terapéutica.

Los resultados de esta investigación, que se ha desarrollado con la colaboración internacional del Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca), el Institute of Biosciences (Universidad de Oslo)  y el Institute for Cancer Research (Norwegian Radium Hospital), entre otros centros líderes europeos y que ha sido financiado por el programa Horizon 2020 de la Unión Europea y por el Ministerio de Ciencia y Tecnología del Gobierno de España, pueden tener importantes implicaciones en la práctica clínica. Según precisan estos científicos, la combinación de terapias dirigidas contra la señalización de HER2/3 y ER ha mostrado capacidad para revertir la resistencia en tumores HER2-low; y el uso de inhibidores selectivos de histona desacetilasas (HDAC), como la romidepsina, ha logrado restaurar el control hormonal del crecimiento de las células tumorales, lo que abre el camino hacia ensayos clínicos más personalizados y nuevas combinaciones terapéuticas.

"Estos resultados nos acercan a una medicina personalizada en el cáncer de mama, permitiendo anticipar qué pacientes van a beneficiarse de combinaciones terapéuticas y disminuir la tasa de recaídas tras los tratamientos hormonales", expone el Dr. Hurtado, que subraya que "es especialmente relevante para los tumores HER2-low, cuyo conocimiento es más limitado".